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崇祯年间，各地大旱连年，旱灾造成粮食大幅度减产，国民体质严重下降，卫生条件极度恶化，连老鼠都因旱灾产生鼠疫菌发生大量繁殖。
饥荒中的饥民啃树皮，吃观音土，还有的人开始偷吃老鼠藏在洞里的食物，吃成片死在路边的老鼠，横扫全国的鼠疫大爆发终于开始了。
崇祯十四年始，大名府瘟疫大行，人死十之五六，岁大凶；广平府大饥疫，人相食；
京师大疫，天津大疫，河南全省大疫，开封府阳武县死者十九，灭绝者无数，荣阳，民死不隔户，三月路无人行.....
随着李自成在河南战事的爆发，南下逃难的饥民越来越多，其中不乏有感染鼠疫之人，随之带到江南。
还有常年行商走到的商贾，都使得疫情还在进一步加剧，开始在江南爆发，有朝染夕死者，日每不下数百人，当地排门逐户，无一保全。
“浙江温州官员吴彦升赴任时，二个仆人有一仆人忽然病亡，他命另一仆人去棺材店买棺材，久久不见回来，原来那位仆人竟然死在棺材店里......”
“松江府一官员前一刻还和同僚喝茶打恭时，后一刻就不起而殒了......”
“新婚夫妻于婚礼后，久坐帐中未出，家人起帐观之，惊见夫妻二人死于床头......”
乾清宫中，吴忠面色煞白地读着《皇明时报》，声音越来越小。
朱慈烺同样听的心惊肉跳的，只有鼠疫才能有如此烈性威力啊，真是可怕！
他接过《皇明时报》，看着上面报道着各地汇总而来的情况，其中最令人恐惧的莫不于两个小偷的诡异之死。
报道上说：一户地主全家死绝，两名小偷打算发一笔横财，二人约定作案，一人在屋檐上接应，一个下到房中将偷来的东西递上来。
结果下面的人递着包突然猝死了，而上面的人在接的时候也染上鼠疫毙命，被人发现之时，这两个小偷手里还攥着偷来的包袱......
（以上故事皆取自一个化名为“花村看行侍者”的明代遗民所记载，记录在他的回忆录《花村谈往》中。）
从这些报道中，朱慈烺感觉民间对鼠疫的重视程度依旧很低，都到这种地步了，居然还敢集会？参加婚丧？
思索良久，朱慈烺当机立断，不仅限于长江沿岸地方，江南各省全面封城、封路，落实到地方里甲制，禁止一切聚会，包括婚丧和走亲串门！
南京城中也处于戒严状态，南京紫禁城更是规定：朝臣家有时疾，染易三人以上者，身虽无病，百日不得入宫！
政策在落实，官府亦在行动，按照大明制度，在瘟疫爆发时，官府需在当地建有专门的医疗场所，朝廷安排相应的医官对患瘟疫的百姓进行治疗。
而且在明朝，医官已经懂得佩戴口罩遮面来降低被患者感染的机率，虽然不知道这玩意到底有没有用。
也有用艾草烟熏屋子，说是驱邪，其实从现在医学角度看，就是用艾草燃熏所产生的特殊物质来杀死病菌，从而达到预防的目的。
不过病毒并非病菌，能预防但不能根除，针对治疗情况，吴又可与福建一位名医搞出了“刺血法”，也就是放血疗法，治疗鼠疫颇有奇效。
“刺血法”的原理在于通过对人体穴位进行反射刺激，促使淋巴细胞短时间内激增，从而彻底摧毁潜藏的病毒释放源，说白了就是用极端方法“激活”人体的免疫机制。
这种厉害的急性换染病，大多需要靠人体的免疫系统来自愈，即便是后世，冠状病毒依然如此，用药只是增加免疫系统，并非抗病毒的治疗。
各地医疗场所，每天排队上门求诊者多达万人，由于鼠疫对部分特定人群具有极高致死率，能够坚持下来得到救治的患者都属于体质比较强的。
皇太子令旨通过八百里加急传往江南各省，再三严令各地官员务必重视落实，若有阳奉阴违，执行不力者，全家流放东番。
各地衙门不敢耽搁，立即奉命采取遮断交通，严密检查的方式，围绕鼠疫最严重的一些州县组织起重重防线，防止疫情过度蔓延。
首先，长江沿岸禁止航行，片板不得入江，所有从船只集中当地州县码头，由军队统一管理，所有损失由当地衙门出资补助。
各地路口更是贴满了横幅，上书：南下逃难莫乱跑，服从安排管吃好，坚决打赢防疫战，天佑大明渡难关！
在上级官员的逐级严令下，江南各地贴出了禁止走亲访友的告示，有些地方的宣传口号颇为奇特，上书：今年上门，明年上坟！
有的地方，村口写着：此路禁行，外来人员私自进村等于屠我村庄！入者，人必残！
还有的地方，当地甲长面带口罩，手持青龙偃月刀守在村口，禁止任何外来人员进村，如有触及，毫不手软......
四月中，疫情得到控制，但仍在一定范围内扩散，究其原因，便是感染之人死去的尸体通过蝇虫传播病毒。
为此，朱慈烺专门召开了朝会，讨论过这个问题。
在他的示意下，在南京城汇报工作的两广总督杨士聪，在朝会上提议火化这些尸身，控制疫情传播。
没有意外，杨士聪遭到了群臣的抵制辱骂，在当时，火化相当于挫骨扬灰，谁愿意将自己的亲人烧成灰？这简直就是大逆不道！
“死者为大，入土为安，杨士聪你枉读圣贤书，竟想出如此违伦理道德之事，真是我辈读书人的耻辱！”
“对，其言可诛！”
面对群臣呵斥辱骂，杨士聪硬着头皮道：“鼠疫横行，此间威力大家也看到了！严重性已经超越了孝道，当以大道之法，让附身瘟疫回归天地！”
朝会争吵热烈，朱慈烺即时终止，就此作罢。
第二日，杨士聪坐船自海上反还广东，一回到广东，他立即下令收集感染鼠疫而亡的疫尸千具，并将之集中在城外焚烧火化。
闻讯的江南文人口诛笔伐，民情亦是汹汹，纷纷指责杨士聪丧尽天良，请奏太子将之诛杀，以平民愤！
在漫天的奏本中，朱慈烺强行按下此事，并拖延了一个多月，最终功夫不负有心人，两广之地的疫情得到大大的缓解，死亡人数急速下降，感染之人也越来越少。
当杨士聪再次出现在南京城时，上奏道：两广之地再无感染鼠疫之人，臣请天下效仿！
都察院左都御史李邦华不信这个邪，决定亲身前往广东视察，揭穿此獠的真实面目，然而当他乘坐快船抵达广州时，发现此地已经解除了封城封路，往来之人不断。
李邦华亲身巡视了几个地方，又微服私访了一番，最终得出结论：杨士聪没有说谎，广东疫情真的退去了！
李邦华当即上书，奏请各省效仿两广之法，焚烧病尸。
不过他到底怕得罪天下读书人，便在后面加了一条：请朝廷为火化者赐棺入土安葬。
此事震动了整个江南之地，朱慈烺自然表示同意，又下令将患者接触过的家具、用物等一并焚烧，损失由当地衙门补偿......
经过数月的宣传，大量银钱和粮食的投入，各地严厉的监控预防，江南各省疫情渐渐好转，鼠疫得到了有效的控制，除长江沿岸各府县，南方各省陆续解除封城封路。
这一场防疫战下来，朱慈烺数年之间囤积的粮草几乎见底，加之北方鼠疫依旧泛滥，他不得不推迟大规模举兵北上扫除流寇的计划。